节能

同时可降低 它们的极性
更新时间:2019-10-29 06:12 浏览:61 关闭窗口 打印此页

  基团保护方法及其应用_能源/化工_工程科技_专业资料。基团保护方法及其应用

  第一讲 河北化工医药职业技术学院 第九章 基团保护在药物 合成技术中的应用 制药工程教研室 杜会茹 工作任务 ? 完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的 保护方法及脱保护。 学习目标 ? 1.了解基团保护的含义、基团保护方法及其 应用、理想保护基的要求。 ? 2.掌握醇、酚羟基的保护方法,了解各类保 护法特点、脱保护方法及其应用。 基团保护反应 ? 当一个化合物有多个官能团时,假如想在官能团A处进行 转换反应,而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时, 常先使官能团B、C等与某些试剂反应,生成其相应的衍生 物,待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。 基团保护的重要性 ? 近年来由于合成复杂的天然有机物的需要,促进了对基团保 护的研究和发展,而许多新型、选择性高的保护基的出现和 应用,又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和 药物的合成水平和速度。两者互相影响,形成了在多肽、核 酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。 理想保护基的要求 ? 引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒; ? 保护基不带有或不引入手性中心; ? 保护基在整个反应过程中是稳定的; ? 保护基的引入及脱去,收率是定量的; ? 脱保护后,保护基部分与产物容易分离。 主要内容 ? ? ? ? 醇、酚羟基的保护 氨基的保护 羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护 醛酮羰基的保护 第一节 醇、酚羟基的保护 方法: ? 成醚 ? 成酯 ? 成缩醛、缩酮 一、 形成醚类衍生物 方法: 1. 甲醚 2. 叔丁基醚 3. 苄醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚 1. 甲醚保护基 ? 甲基化方法:采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或 碘甲烷与氧化银中进行,采用DMF或DMSO作溶剂可 加速反应。 ? 优点:对酸、碱和氧化剂均稳定 ? 缺点:不易脱去 1. 甲醚保护基 脱去甲醚的方法 ? 各种酸的酸解(如硫酸在室温下,浓盐酸封管加热、氢溴酸 /乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融) ? 氧化剂的氧化(如硝酸;铬酸酐;硫酸铈) ? Lewis酸(如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等) ? 强亲核试剂(如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6—三 甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、 对甲苯硫酚钠等) 应用举例 ? 常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和,可 于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位 的甲氧基脱除保护。 OMe COOMe MeO COOMe BCl3 MeO OH COOMe COOMe 2. 叔丁基醚保护基 ROH + Me2C=CH2 ROCMe3 ? 保护方法:将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物,在酸 催化下,加入过量异丁烯在室温下反应,即可得到高收率 的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼— 磷酸络合物。 ? 脱保护方法:无水三氟乙酸(1~16h,0~20℃)及溴化氢/ 冰乙酸(30min,r.t.)。 ? 用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基 的保护 3. 苄醚保护基 ? 用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 ? 苄醚常常是结晶性固体,对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢 化铝锂等是稳定的。 ? 脱除方法:氢解 10%Pd-C是最常用的催化剂,另外, Raney-Ni,Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环 己二烯、甲酸、甲酸铵等。 应用举例 ? 抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 :用苄基保护阿拉伯糖 的羟基 4.烯丙醚保护基 ? 在中等酸性及碱性条件下稳定 ? 脱保护方法:强碱;缓和的条件下过渡金属试剂 Rh(1)、Ir(1)、Pd(0) ? 用于寡糖的合成 5.三甲基硅烷醚保护基 ? 方法:在有机碱(如吡啶)存在下加入氯代三甲基硅烷以及 在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。 引入及脱去的条件均非常缓和 广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基,同时可降低 它们的极性。 5.三甲基硅烷醚保护基 ? 脱除方法:在稀醇溶液中加热回流 ? 例如:前列腺素的合成 举例:缩氨酸的合成 ? L -丝氨酸用HMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物, 随后与光气反应环化得中间体。 三甲基硅烷醚脱保护基 ? 举例:前列腺素的合成 二、形成羧酸酯衍生物 方法: ? 甲酸酯 ? 乙酸酯 ? 苯甲酸酯及其衍生物 1.甲酸酯保护基 ? 特点是易于形成,并可以在乙酰基及其他酰基存在 下选择性地脱除。 ? 保护方法:可以用90%甲酸;70%甲酸中含少量的过 氯酸;甲酸/乙酐的吡啶溶液;甲乙酸酐/吡啶以及 DMF和苯甲酰氯的加成物等 。 ? 脱甲酰基方法:用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱 性试剂如非常稀的氨/甲醇。 应用举例 2.乙酸酯保护基 ? 方法:用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 ? 在应用乙酐或酰氯时,可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的复 合物来催化。 ? 乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体,以硫酸氢钠为催化剂,可 对伯醇羟基进行选择性酰化,而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。 2.乙酸酯保护基 ? 脱酯基的方法:用50%氨-甲醇溶液进行氨解,但是结构中的 苯甲酰基也要脱除,在用氢氧化钠-吡啶的条件下酰氨基比 较稳定。利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼- 在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰 基,若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBU或甲氧基镁可选择 性地脱除乙酰基。 3.苯甲酸酯及其衍生物 ? 应用:碳水化合物及核苷醇羟基的保护 ? 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯 甲酸酯,O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。 ? 以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化,且光学活性 醇发生构型反转。 3.苯甲酸酯及其衍生物 ? 脱除方法:一般在甲醇中加入碱性催化剂即可(如NaOH、 Et3N、KOH等),或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。 将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物,它不仅具有保护羟基 的作用,而且这个酯多呈结晶状而易于分离,且用碳酸钾甲醇可进行选择性分解,因此在一些复杂化合物的合成中 (如前列腺素)得到应用。 三、缩醛和缩酮衍生物 方法: ? 1.环缩醛(酮)衍生物 ? 2.环状碳酸酯衍生物 1.环缩醛(酮)衍生物 ? 保护甾类、甘油酯和糖类(包括核苷)分子中的1,2-或1,3- 二羟基 。 ? 最常用的是异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛,其次是次甲基及 亚乙基基缩醛。 ? 方法:将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行 反应。可以不用溶剂,也可以在DMF、二氧六环、、苯 等溶剂中进行。 1.环缩醛(酮)衍生物 ? 环缩醛(酮)在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。 ? 例如,它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响; 对铬酐/吡啶、过碘酸、四乙酸铅、氧化银、碱性高锰酸钾 的氧化呈稳定性;对硼氢化钠、氢化铝锂、钠汞齐的还原 (苯亚甲基基缩醛除外)和催化氢化也是稳定的。 ? 脱保护的方法:酸性水解 (1)亚乙基缩醛 ? 广泛应用于糖化学中 ? 一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的 ? 脱除时可用酸性水解 (2)苯亚甲基缩醛 ? 广泛用于糖及甘油酯化学 ? 可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂(如氯化氢、硫酸、对甲苯 磺酸或无水氯化锌)存在下生成;也可将二醇与苯甲醛二甲 缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。 (3)异亚丙基缩酮 ? 在甾体、糖(包括核苷)及甘油酯化学中得到广泛应用 ? 举例:从山梨醇合成维生素C。 ? 为了保护C6位伯醇基不被氧化,就必须在硫酸存在下先用丙 酮处理L—山梨糖,形成双丙酮衍生物;氧化后还必须水解生 成二异丙叉衍生物(不稳定,难以分离出),再经转化而得 维C。 应用:维生素C的生产 应用:维生素C中间体的制备 ? 工艺过程 ? 配料比:L-山梨糖:丙酮:发烟硫酸:氢氧化钠=l:9:0.4:0.6(质量比) ? 将丙酮、发烟硫酸在5℃以下压至溶糖罐内,加入山梨糖,在15~20℃ 下溶糖6h后再降温至-8℃,保持6~7h得酮化液。然后在温度不超过 25℃时把酮化液加入18~22%氢氧化钠溶液中,中和至pH8.0~8.5。下 层硫酸钠用丙酮洗涤,回收单丙酮糖;上层清液常压蒸馏至100℃后, 减压蒸馏至约90℃为终点,再用苯提取蒸馏后剩余溶液,然后减压蒸馏 苯液得双丙酮糖,白色结晶(m.p.77~78℃)。收率88%。 维生素C中间体的生产流程 山梨糖 丙酮 发烟硫酸 蒸馏 羟基保护 降温 20%NaOH 中和 减压蒸馏 上层 分层 减压蒸馏 产品 应用:维生素C的生产 反应条件及影响因素 ? 缩酮化反应过程中除双酮糖外,还有单酮糖等多种副产物生成。这此副 反应与温度、水份、反应时间、硫酸用量等有关。温度高,水份多,时 间过长,硫酸过多则副反应增多,双酮糖收率降低。 ? 酮化反应温度必须低于20℃,这有利于双丙酮糖的生成,保证收率。若 高于20℃,将有利于单丙酮糖的生成,使收率降低。 注意事项 ? 双丙酮糖液在酸性中不稳定,碱性中较稳定,因此中和时,必须保持碱 性和低温条件。 2.环状碳酸酯衍生物 ? 广泛用于糖化学,其次是核苷及甘油酯化学 ? 环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定 应用:从β-D-呋喃葡萄糖甲苷5,6碳酸酯(D)合成D-赤藓糖(E) 第二讲 学习目标 ? 1. 掌握氨基的保护方法,了解各类保护方法的特 点、脱保护方法及其应用。 ? 2. 掌握醛、酮羰基的保护方法,了解各类保护方 法的特点、脱保护的方法及其应用。 第二节 方法: 氨基的保护 ? 形成N—C键保护 ? 质子化及螯合作用 ? 形成N—S健保护 一、形成N—C键保护 ? 1.酰基衍生物 ? 2.氨基甲酸酯类衍生物 ? 3.烃基衍生物 1.酰基衍生物 ? (1)单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基 保护氨基 ? 甲酰化方法:胺与98%甲酸共热。在有些情况下采 用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。 ? 或者乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成 甲乙酸酐 (1)单酰化 (1)单酰化 ? 脱除方法:碱性水解;酸性醇解 (1)单酰化 ? 乙酰化方法:用酰氯或酸酐通过酰化来制备 ;或在DCC存在 下用酸直接酰化。 ? 从丙二酸酯开始制备α-氨基酸的方法中,经过亚硝化,还 原乙酰化,生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化,水解,即得不 同的氨基酸。 (1)单酰化 ? 乙酰保护基脱除方法:用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进 行,也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙 酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。 (2)邻苯二甲酰基及其他二酰基 ? 方法:将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备 , 所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。 ? 脱保护方法:肼解法、NaBH4-i-PrOH-H2O及MeNH2-EtOH等分 解法 2.氨基甲酸酯类衍生物 (1)苄氧羰酰基 ? 保护方法:由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备 ? 脱除方法:用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为 供氢体的催化氢化转移反应等方法,也可采用卤代三甲硅 烷来分解 。 (2)叔丁氧羰酰基 ? 广泛应用于多肽合成中保护氨基 ? 方法:用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可 生成氨基甲酸叔丁酯 ? 脱除方法:酸性水解 3.烃基衍生物 (1)苄基 ? 保护方法:胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 ? 脱除方法:催化氢化氢解 (2)三苯甲基 ? 保护方法:胺与溴(氯)代三苯甲烷在碱存在下制备 ? 脱除方法:催化氢化氢解;温和条件下酸水解 应用 :青霉素V钾的生产 二、质子化及螯合作用 ? ? 质子化作用:适用于保护氨基以防止氧化 举例:氯霉素的合成 N N 2 O2N C CH2NH2 O O2N O2 NO2 O2N N N NO2 O2N C CH2 Br C6H12N4 O H O2N C CH2NH2 HCl O 二、质子化及螯合作用 ? 螯合作用:形成稳定的过渡金属络合物 第三节羧酸的O—H键及硫醇的 S—H键的保护 方法: ? 一、羧酸衍生物 ? 二、硫醇衍生物 一、羧酸衍生物 方法: ? ? ? ? 取代乙酯 叔丁酯 苄基、取代苄基及二苯甲基酯 其他酯 1. 取代乙酯 ? 保护方法:羧酸与醇直接酯化法 ? 脱除方法:碱性消除 2. 叔丁酯 ? 保护方法:由酰氯与叔丁醇在碱(如吡啶)存在下 或羧酸与异丁烯在硫酸催化 ? 脱除方法:酸性水解 ? 举例:在多肽和青霉素的合成,就采用了叔丁基保 护羧酸的方法 3.苄基、取代苄基及二苯甲基酯 ? 保护方法:由羧酸与醇在芳香磺酸的催化下直接酯 化;或由酸酐与醇作用以及卤代烷与羧酸盐反应等 方法制备 ? 脱除方法:氢解 4.其他酯 ? 应用:多肽合成 ? 脱除方法:碱性水解;光解 应用:6-氨基青霉烷酸的制备 应用:头孢菌素制备 ? 对各种头孢菌素的半合成过程中,以7-氨基头孢烷酸(7- ACA )为起始物对其3-位进行改造以合成各种有用的头孢 中间体时,为避免7-ACA 分子间的反应,需对分子中的羧基 或氨基加以保护,以HMDS 为试剂,TMSI为催化剂, 在CH2Cl2 中回流7~10 h即可完成. 二、硫醇衍生物 ? 1. 硫醚:常见的有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基 硫醚 ? 保护方法:硫醇与醇、烯、卤代物在酸或碱催化下反应 1. 硫醚 ? 脱除方法:重金属法和金属离子法 2. 半硫缩醛、硫缩醛及其 有关衍生物 ? 保护方法:半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在 酸或碱催化下制备 脱除方法:用汞及银离子 ? 第四节 方法: 醛酮羰基的保护 ? 缩醛和缩酮衍生物 ? 半硫和硫代缩醛(酮) ? 烯醇和烯胺衍生物 一、缩醛和缩酮衍生物 ? ? 1. 二甲基和二乙基衍生物 保护方法:醇在酸性离子交换树脂存在下;原甲酸酯或四 甲氧基硅烷在酸催化下;低沸点的缩酮如2,2-二甲氧基丙 烷用酸催化 一、缩醛和缩酮衍生物 ? 脱除方法:稀酸水解 ? 举例:口服避孕药18-甲基三烯炔诺酮的合成 一、缩醛和缩酮衍生物 2. 环缩醛和环缩酮 ? 1,3-二氧戊环是醛酮最常用的保护基 应用:口服避孕药18-甲基三烯 炔诺酮的制备 ? 脱除方法:酸性水解 二、半硫和硫代缩醛(酮) 1.半硫缩酮 ? 保护方法:由2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成 ? 脱除方法:无机酸在醇或二氧六环中裂解或催化 氢解 二、半硫和硫代缩醛(酮) 2.硫缩醛和硫缩酮 ? 保护方法:羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸(氯化氢)或 Lewis酸(BF3/HOAc;ZnCl2/diox)催化下制得 ? 脱除方法:不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸 镉处理

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